一、 什么是细胞因子风暴？            

细胞因子风暴（Cytokine storm syndrome，CSS)，  指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。 现常见于新冠等病毒感染，CAR-T等免疫治疗，以及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等自身炎症性疾病，可引起组织损伤，全身多器官衰竭，造成严重后果。

二、细胞因子风暴会产生什么影响？

细胞因子风暴一旦出现，由于细胞因子的过度分泌，病变部位血管通透性会增大。这一方面会导致病变部位的病原体更易进入血管，另一方面也会加速血管中液体的外渗，从而破坏组织。最终导致身体出现多器官系统的损伤和一系列病理过程，如高热、肺炎、休克和呼吸衰竭等，如果救治不及时，常会造成病人死亡。

感染相关的细胞因子或脓毒症是全球重症监护病房(ICU)患者的主要死亡原因，世界卫生组织的数据，每年大约造成1100万人死亡。
化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和鼠疫耶尔森菌等感染容易引起细胞因子风暴。

三、细胞因子风暴的两条途径

1. 细菌通常通过与模式识别受体(PRRs)结合，激活NF-κB信号通路和IRF3和IRF7通路。

2. 在天然免疫细胞诱导炎症小体的形成，分泌促炎症因子（IFN-γ, TNF, IL-6, IL-1β, IL-18）。

四、三类细胞因子风暴

--病毒

引起细胞因子风暴的病毒: 部分甲流病毒、埃博拉、SARS-CoV，SRAS-CoV-2、MERS-CoV等。

细胞因子：多种细胞因子，尤其是IFN-γ, TNF-α。

下图是St. Jude Children’s Research Hospital 2021年在Cell上发表的关于SARS-CoV-2感染引起的细胞因子风暴（IFN-γ, TNF-α为主），通过PANoptosis炎症细胞死亡（参考阅读：PANoptosis：焦亡+凋亡+坏死三合一炎症性细胞死亡）引起呼吸窘迫和多器官衰竭。并梳理了治疗策略。

o 细胞因子中和抗体

o 细胞因子信号通路种JAK1/2 STAT-1抑制剂

o NO抑制剂

o RIPK1抑制剂

o PANoptosis抑制剂

-免疫治疗引起的细胞因子风暴
免疫治疗诱导的细胞因子释放和细胞死亡对消除癌症至关重要；然而，它们也会导致细胞因子风暴。
CAR-T
大多数患者在使用CAR-T细胞治疗后获得临床缓解，但有相当大比例的患者发生CSS，表现从发热、低血压到缺氧和器官衰竭。并不是所有接受CAR-T细胞治疗的患者都会发生CSS，可能与CAR设计、潜在的遗传多态性等因素相关。此外，到目前为止，CAR-NK还没有CSS相关报道。
主要细胞因子：IL-6、IL-1和IFN-γ。
机制人们普遍认为，这些患者的CSS是由于肿瘤环境中的CAR-T细胞激活了旁观者细胞，特别是髓系细胞（单核巨噬细胞），导致的。

单核细胞是CAR-T细胞因子风暴IL-1和IL-6的主要来源（Nat. Med. 24, 739–748）

T细胞抗体疗法

blinatumomab（CD19/CD3 BiTE）治疗引起的细胞因子风暴主要是IL-6、IL-10和IFN-γ，产生细胞主要是肿瘤细胞、T细胞和巨噬细胞。

-自身炎症诱发细胞因子风暴
基因异常自身炎症也可导致CSS。原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(pHLH)是单基因CSS的一个典型例子。
pHLH，也被称为家族性HLH，是一种罕见的遗传性免疫失调疾病，由主要影响婴幼儿T细胞和自然杀伤(NK)细胞活性的几种潜在基因突变（PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2）引起。基因突变造成APC细胞清除障碍，NK细胞和CTL细胞过度激活，释放促炎症因子，引起全身多器官衰竭。
HLH可以由于感染（特别是EBV）、某些自身炎症或恶性肿瘤引起，称为继发性HLH(sHLH)，或获得性HLH。
调节先天免疫系统和炎症小体信号通路的基因的胚系突变也与CSS相关。参参与炎症信号和细胞死亡通路的分子的突变或失调可导致大量细胞因子的分泌，参与多种疾病的病理，如家族性地中海热（Familial Mediterranean fever）。

总结：

三类细胞因子风暴：触发因素有差异，释放细胞和主要效应细胞因子有不同，治疗措施有区别。

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